Opinión de expertos

Endotelio, Angiotensina II Y Arterosclerosis

Natalia de las Heras Jiménez, Eva Cediel Gil, David Sanz Rosa,
Victoria Cachofeiro, Vicente Lahera.

Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina,
Universidad Complutense de Madrid.

El endotelio vascular está situado en una posición anatómica estratégica entre la sangre y la pared vascular que le permite actuar como receptor y transmisor de señales. Las células endoteliales son capaces de registrar cambios hemodinámicos de la sangre como la presión o las fuerzas de cizallamiento, cambios en sus interacciones con las plaquetas o los leucocitos, o modificaciones de los mensajeros químicos circulantes o procedentes de células vecinas y en consecuencia responden a dichos cambios mediante la liberación de numerosos factores vasoactivos. Actualmente es considerado como el principal órgano de regulación vascular con acción paracrina, autocrina y endocrina que está implicado en diversos procesos vasoactivos, metabólicos e inmunes. Así, las células endoteliales pueden activar y desactivar hormonas circulantes, ya que en ellas se produce la internalización y degradación de la noradrenalina y serotonina circulantes por la monoamino-oxidasa, la conversión de la angiotensina I (AI) en angiotensina II (AII) y la degradación de la bradiquinina (BK) por acción de la enzima de conversión de angiotensina (ECA) o la kininasa II. Además el endotelio es capaz de sintetizar y liberar a la sangre numerosos factores vasoactivos como la prostaciclina (PGI2), el óxido nítrico (NO), el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), la endotelina (ET), la prostaglandina H2 (PGH2), el tromboxano A2 (TXA2), los heparinoides sulfato, el factor de crecimiento transformador ? (TGF?), el factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el activador del plasminógeno tisular (t-PA), el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), especies reactivas de oxígeno (aniones superóxido e hidroxilo, peróxido de hidrógeno), interleuquinas, quimioquinas, moléculas de adhesión de monocitos (ICAM-1, VCAM-1, ELAM, E-selectina) y otros.

En condiciones normales, las células endoteliales modulan la función vascular regulando el tono vasomotor, controlando el intercambio entre los compartimentos extra e intravascular, inhibiendo la activación y la agregación plaquetaria, la trombogeneidad de la sangre, la adhesión de leucocitos a las células endoteliales y la proliferación y crecimiento de las células del músculo liso (Gibbons GH, 1997; Haller H, 1997; Jaffe EA, 1996). Para que el endotelio pueda ejercer todas estas funciones es necesario la integridad anatómica y funcional del mismo. Los llamados factores de riesgo cardiovascular como la hipercolesterolemia, la hipertensión, el envejecimiento y el tabaquismo, modifican las condiciones del entorno de las células endoteliales produciendo aumentos de la presión transmural, la fuerza de fricción de la sangre sobre las células endoteliales, las concentraciones de lípidos y cambios en las concentraciones de diversos mensajeros humorales. En estas condiciones, se pierde el papel homeostático que ejerce el endotelio sobre la función vascular como consecuencia de cambios en el patrón de producción y liberación de factores derivados del endotelio. Esta situación de desequilibrio se denominadisfunción endotelial (Haynes WG y col., 1998; Mombouli JV y col., 1999) y en un sentido amplio se caracteriza por: 1) una alteración de la regulación del tono vasomotor con predominio del tono vasoconstrictor, debido al desequilibrio entre factores relajantes y constrictores y donde las especies reactivas de oxígeno juegan un papel determinante; 2) una tendencia al crecimiento de la pared vascular que puede ser debido a un aumento del número y/o tamaño de las células musculares lisas y/o fibroblastos, una disminución de la apoptosis de éstas y/o un aumento de la síntesis de matriz extracelular; 3) un incremento en la permeabilidad del endotelio, con la consiguiente pérdida de la función de barrera selectiva para diversas partículas y macromoléculas; 4) un aumento de la adhesión de leucocitos debido a la sobreexpresión de moléculas quimiotácticas y de adhesión, junto con una respuesta elevada a citoquinas y liberación de mediadores inflamatorios; 5) una mayor tendencia a la agregación plaquetaria y a la adhesión de éstas a las células endoteliales; 6) una mayor tendencia a la coagulación y una fibrinolisis ineficaz, que en conjunto llevan a un aumento del riesgo trombótico.

Participación de la angiotensina II en el proceso aterosclerótico.
Numerosas evidencias indican que la AII puede ser considerada como un factor proaterogénico ya que influye en diversos mecanismos que participan en la iniciación y desarrollo de la aterosclerosis. La AII bien directamente, o indirectamente mediante la producción de otros factores vasoconstrictores como catecolaminas, ET y TXA2 que producen un aumento de las resistencias periféricas y por tanto, de la presión arterial (Lahera V y cols., 2000), produce un mayor estrés hemodinámico sobre la pared vascular favoreciendo el desarrollo de una lesión endotelial que es una pieza clave en el inicio del proceso aterosclerótico. Además como se ha comentado previamente la AII, directa o indirectamente, a través de la activación de los factores de crecimiento de acción local, estimula la proliferación y la migración de las células musculares lisas y la producción de colágeno, elastina y proteoglicanos por la pared vascular, lo cual favorece la formación de la lesión aterosclerótica. Asimismo, este péptido aumenta la formación intracelular de especies reactivas de oxígeno como los aniones superóxido a través de actividades enzimáticas como la NADH/NADPH oxidasa al estimular alguna de las subunidades de este complejo enzimático (Rajagopalan S y cols., 1996b). Los aniones superóxido reaccionan con el NO dando lugar a peroxinitrito (ONOO-), que es otro radical que participa en los procesos de daño celular (nitrosación de proteínas, peroxidación lipídica, alteración de los ácidos nucleicos y de la expresión génica) (Münzel T y cols., 1997). Este aumento del estrés oxidativo favorece también la oxidación de las LDL, con los consiguientes efectos deletéreos sobre la función endotelial.

La AII juega también un papel clave en la respuesta inflamatoria que subyace al desarrollo aterosclerótico a través de distintos mecanismos. En primer lugar, promueve la adhesión de leucocitos al endotelio al inducir la expresión de moléculas de adhesión como la selectina-P, ICAM-1 y VCAM-1 en células endoteliales mediante la activación del factor de transcripción nuclear ?B (Kranzhofer R y cols., 1999). Asimismo, la AII promueve la infiltración de células en la pared vascular no sólo al aumentar la expresión de citoquinas como el MCP-1 y la IL-8 (Bush E y cols., 2000) sino también, al aumentar la permeabilidad vascular vía PGs y factores de crecimiento (Williams B y cols., 1995). En presencia de moléculas LDL oxidadas, la AII promueve la diferenciación de los monocitos a macrófagos y aumenta la expresión de receptores para las LDL oxidadas como los receptores scavenger CD36 y los receptores LOX-1 (lecitin-like) facilitando la formación de células espumosas (Keidar S y cols., 1993). Este octapéptido favorece, asimismo, la progresión de la lesión aterosclerótica porque va a participar en la migración y proliferación de las células musculares lisas favoreciendo a su vez, el paso de fenotipo contráctil a fenotipo sintético lo que determina la producción de la matriz extracelular (colágeno, elastina y proteoglicanos) (Pratt RE y col., 1993). Esto inicia la respuesta fibrótica en la neoíntima que da lugar, finalmente, al remodelado de la pared vascular y la formación de la cápsula fibrosa que recubre el núcleo lipídico y el tejido necrótico.
La AII puede también participar en la inestabilidad de la placa y en la aparición de eventos agudos al favorecer la trombogenicidad de la misma alterando el balance de coagulación y fibrinolisis. La AII activa la cascada de la coagulación en los vasos ateroscleróticos ya que induce el factor tisular que inicia el proceso de coagulación al unirse al factor VII activado (Dechend R y cols., 2000). Asimismo, se ha observado que puede favorecer la producción de otros factores implicados en la cascada de la coagulación como el fibrinógeno, la trombomodulina y el factor XII (Schmidt-Ott KM y cols., 2000). La AII, además, favorece la activación y la agregación plaquetaria directa o indirectamente. Directamente al estimular la producción de TXA2 y catecolaminas (Arakawa K, 2001). Por último, es importante destacar que la AII puedo modificar el balance fibrinolítico ya que induce un rápido aumento dosis-dependiente de los niveles del inhibidor del plasminógeno tisular (Brown NJ y cols., 1998) al aumentar la expresión del gen, reduciendo por tanto, la degradación de fibrina. Este aumento puede ser estimulado también por otros componentes del SRA como la AIV, que actúa a través de receptores específicos distintos de los que median las acciones de la AII (Kerins DM y cols., 1995). Por tanto, una activación del SRA promueve un estado protrombótico que tiene su máxima relevancia cuando se rompe la placa de ateroma, favoreciendo las complicaciones clínicas de dicho proceso.
Es importante mencionar que no sólo la AII juega un papel importante en el desarrollo aterosclerótico al estimular la mayor parte de los procesos implicados en el mismo, sino que además se produce un aumento de los niveles de AII en el desarrollo aterosclerótico. La hipercolesterolemia y las LDL oxidadas aumentan la producción de AII mediante el aumento de la actividad de la ECA. Este aumento se produce especialmente en las zonas de las placas con un alto contenido de células inflamatorias (Fukuhara M y cols., 2000). Asimismo, las LDL oxidadas producen un aumento en la expresión de los receptores AT1 no sólo en las células musculares sino también en las lesiones ateroscleróticas (Li D y cols., 2000). Estos datos sugieren que la AII no sólo favorece el desarrollo aterosclerótico sino que la hipercolesterolemia potencia las acciones de la AII generándose un círculo vicioso.

Bibliografía

Arakawa K. Pressure, platelets and plaque: the central role of angiotensin II in cardiovascular pathology. Am J Cardiol 2001; 87 (8A): 1C-2C.
Brown NJ, Agirbasli MA, Williams GH, Litchfield WR, Vaughan DE. Effect of activation and inhibition of the renin-angiotensin system on plasma PAI-1. Hypertension 1998; 32:965-971.
Bush E, Maeda N, Kuziel WA, Dawson TC, Wilcox JN, DeLeon H, Taylor WR. CC Chemokine receptor 2 is required for macrophage infiltration and vascular hypertrophy in angiotensin-induced hypertension. Hypertension 2000; 36: 360-363.
Dechend R, Homuth V, Wallukat G, Kreuzer J, Park JK, Theuer J, Juepner A, Gulba DC, Mackman N, Haller H, Luft FC. AT (1) receptor agonistic antibodies from preeclamptic patients cause vascular cells to express tissue factor. Circulation 2000; 101: 2382-2387.
Fukuhara M, Geary RL, Diz DI, Gallagher PE, Wilson JA, Glazier SS, Dean RH, Ferrario CM. Angiotensin-converting enzime expression in human carotid artery atherosclerosis. Hypertension 2000; 35: 353-359.
Gibbons GH. Endothelial fuction as a determinant of vascular function and structure: a new therapeutic target. AM J Cardiol. 1997; 79 (5A):3-8.
Haller H. Endothelial function: general considerations. Drugs. 1997; 53: 1-10.
Haynes WG, Webb DJ. Endohelin as a regulator of cardiovascular function in health and disease. J Hypertens 1998; 16: 1081-1098.
Jaffe EA. Physiologic functions of normal endothelial cells. En: Vascular Medicine. A Textbook of Vascular Biology and Diseases. Loscalzo J, Creager MA, Dzau VJ, eds. Boston, Little, Brown and Company, 1996; 3-46.
Keidar S, Brook JG, Aviram M. Angiotensin II enhances lipid peroxidation of low-density lipoprotein. NIPS 1993; 8:254-248.
Kerins DM, Hao Q, Vaughan DE. Angiotensin induction of PAI-1 expression in endothelial cells is mediated by the hexapeptide angiotensin IV. J Clin Invest 1995; 96: 2515-2520.
Kranzhofer R, Browatzki M, Schimidt J, Kubler W. Angiotensin II activates the proinflammatory transcription factor nuclear-kappa B in human monocytes. Biochem Biophys Res Commun 1999; 257: 826-828.
Lahera V, Navarro-Cid J, de las Heras N, Vázque-Pérez S, Cediel E, Cachofeiro V. Sistema renina-angiotensina. En: Tratado de endocrinología básica y clínica. Ed. Síntesis, pp 1368-1384, Madrid, 2000.
Li D, Saldeen T, Romeo F, Mehta JL. Oxidized LDL upregulates angiotensin II type 1 receptor expression in cultured human coronary artery endothelial cells: the potential role of transcription facto NF-kappa B. Circulation 2000; 102: 1970-1976.
Mombouli JV, Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction: from physiology to therapy. J Mol Cell Cardiol 1999; 31: 61-74.
Münzel T, Just H, Harrison DG. The physiology and pathophysiology of the nitric oxide-superoxide system. En: Born GVR, Schwartz CJ, editors. Vascular endothelium: physiology, pathology and therapeutic options. Stuttgart: Schattauer 1997; 205-220.
Pratt RE, Dzau VJ. Trophic effects of angiotensin on blood vessels and heart. En Renin Angiotensin System (editores: Robertson JIS, Nicholas G) Raven Press, New York 1993; pags: 31-1-31-7.
Rajagopalan S, Kurz S, Münzel T, Tarpey MM, Freeman BA, Griendling KK y cols. Angiotensin II-mediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation. J Clin Invest 1996b; 97: 1916-1923.
Schmidt-Ott KM, Kagiyama S, Phillips MI. The multiple actions of angiotensin II in atherosclerosis. Reg